[임상 리뷰] HLB테라퓨틱스 SEER 2, 3 임상 결과는 어떻게 될 것 인가?

안녕하세요.

 

예전에 안과 질환으로 연구를 하며 많은 논문을 써왔기 때문에 안과질환에 대한 관심도가 높은 편입니다. 

최근 지인으로부터 HLB테라퓨틱스의 RGN-259 임상을 정리해달라는 부탁을 받아 살펴고보고,

이를 찾는 분들에게 도움이 될까하여 여기에 남겨둡니다.

 

각설하고,

RGN-259 임상 톱라인 발표를 앞두고 있다고 하여

기존 SEER-1 임상과 옥서베이트의 임상들을 기반으로

통계적인 방법으로 '임상 성공 확률'을 예측해볼까 합니다. 

 

저도 제약 업계에서 오랜 시간 있으면서 벌써 10건 이상의 임상을 경험해보면서,

여러 분석을 진행해보곤 했습니다.

 

개인적인 견해를 적어봅니다.

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1. 현재 RGN-259 임상의 현황은?

RGN-259의 첫 임상 3상인 SEER1에서는 환자 모집이 충분히 되지 않아 18명의 환자를 대상으로 수행하였다. 

낮은 N수로 인해 좋은 결과가 도출되었음에도 P-value는 아쉽게 0.066이 나왔다.

 

이후, 자신감을 가지고 SEER2, 3을 각각 미국과 유럽에서 open하게 되었고,

환자수는 각 임상 당 70명을 기준으로 하여 N 수를 늘렸다.

N수가 늘어나게 되면 약물과 대조군 사이의 완치율 차이가 적어지더라도

통계적 유의성이 나올 가능성이 높아진다.

(옥서베이트 사례 참고 약 31% 차이에서도 유의성 확인)

SEER1 (US)			SEER2 (US)			SEER3 (EU)
4주 치료율			4주 치료율			4주 치료율
최소 한 눈에 질병을 가진 환자들을 대상. (stage 2 or 3)			최소 한 눈에 질병을 가진 환자들을 대상. (stage 2 or 3)			최소 한 눈에 질병을 가진 환자들을 대상. (stage 2 or 3)
처리약물	RGN-259	Placebo	처리약물	RGN-259	Placebo	처리약물	RGN-259	Placebo
총 환자수	10	8	총 환자수	35	35	총 환자수	35	35
완치 환자수	6	1	완치 환자수			완치 환자수
완치율 (%)	60	12.5	완치율 (%)			완치율 (%)
완치율차이	47.5		완치율차이			완치율차이
P-value	0.066		P-value			P-value
method	Fisher’s exact test		method	Fisher’s exact test		method	Fisher’s exact test

 

 

 

 

 

 

 

 

2. 옥서베이트의 임상 결과는?

 

옥서베이트가 허가를 받게 된 2개의 임상을 살펴보면

NGF0214 시험에서 4주 치료율에서 placebo군 대비 유의성이 관찰되지 않아,

8주 치료에 대해서만 허가를 받게 되었다.

여기서 드는 의문이 있을 것이다.

 

아니 무슨 placebo 군의 완치율이 최대 43.1%야??

Placebo군에서 치료율이 높게 나오면 RGN-259도 위험하겠구나??

미국 임상 (NGF0214)			미국 임상 (NGF0212)
양쪽(양측성, bilateral) 질병을 가진 환자들을 대상 (stage 2 or 3)			한쪽(일측성, unilateral) 질병을 가진 환자들을 대상 (stage 2 or 3)
8주 치료율			8주 치료율
처리약물	옥서베이트	Placebo	처리약물	옥서베이트	Placebo
총환자수	23	24	총환자수	50	51
완치 환자수	16	7	완치 환자수	37	22
완치율 (%)	69.6	29.2	완치율 (%)	74.00	43.1
완치율차이	40.4		완치율차이	30.86
P-value	0.006		P-value	0.002
method	Fisher’s exact test		method	Fisher’s exact test
4주 치료율			4주 치료율
처리약물	옥서베이트	Placebo	처리약물	옥서베이트	Placebo
총환자수	23	24	총환자수	50	51
완치 환자수	13	9	완치 환자수	29	10
완치율 (%)	56.52	37.50	완치율 (%)	58.00	19.6
완치율차이	19.0		완치율차이	38.39
P-value	0.191		P-value	0.001
method	Fisher’s exact test		method	Fisher’s exact test

 

 

3. 옥서베이트의 임상에서 Placebo군의 완치율이 높은 이유를 고민해보면?

Placebo군의 완치율이 예상 외로 높은 것에는 여러 복합적인 요인이 있다.

1) 심리적인 영향 (placebo)로 인한 자연 치유

2) 환자의 식생활습관로 인한 자연 치유

3) Vehicle 군내의 성분으로 인한 보조 치유 효과

 

1), 2)번을 배제하더라도 placebo군의 4주 치유율이 19.6 ~ 37.50%인 것은 꽤나 높죠?  

 

RGN-259의 SEER1에서는 완치율이 12.5%밖에 되지 않는데

옥서베이트 임상에서는 왜 이렇게 편차가 클까? 

 

Placebo군은 약물 대신 Vehicle을 사용하게 된다. 

여기서 Vehicle은 활성 성분을 제외한 첨가제를 의미한다. 

 

약제학에서 정의할 때, 첨가제는 약리활성이 없는 물질을 의미한다.

하지만, 실제로는 전혀 약리활성이 없다기 보단 유의미한 약리활성이 없다는 뜻이다.

특정 첨가제의 경우, 특정 질환에서는 자연 치유에 도움을 줄 가능성은 있다. 

대표적인 예시로 바세린을 들 수 있는데,

약의 첨가제로도 사용되는 바세린은 경미한 상처에는

피부 보습과 피부 재생을 촉진하는 효과를 가지고 있어, 피부가 자가 회복되는데 도움을 주기도 한다. 

 

그렇다면 옥서베이트의 첨가제를 살펴보면, 다음과 같다.

 

Trehalose dihydrate Mannitol Disodium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium dihydrogen phosphate, dihydrate Hydroxypropylmethylcellulose Polyethylene glycol 6000 L-Methionine Water for injections Hydrochloric acid (for pH-adjustment) Sodium hydroxide (for pH-adjustment) Nitrogen

 

구체적인 농도까지는 알 수 없지만, Trehalose dihydrate는 인공 눈물의 성분으로도 쓰이고,
농도에 따라 각막 상피 보호·재생 보조 효과를 가질 수 있다.

HPMC나 PEG 6000도 윤활 역할 등을 하기에 보조적인 역할을 할 수 있다.

즉, Stage 2 정도의 NK 환자라면 자가 치유의 가능성도 배제할 수 없고,

이런 결과가 실제로 보여졌을 가능성도 있다.

특히, 4주차 NGF0214 시험에서는 말이다.

 

RGN-259에서는 어떤 첨가제를 사용했는지는 확인할 수는 없지만

SEER1 임상으로 미루어보건데 자체적인 치유 효과는 낮을 것으로 예상해되고,

논문을 살펴보니 1명이 더 완치가 되었다가 다시 재발 판정을 받았었다.

2명이라고 치면 25% 정도의 수준이 됬겠다. 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. SEER2 or 3의 임상 성공 가능성은?

 

SEER1의 치료율 결과 60%를 기준으로,

사람의 개체차로 인한 편차를 고려하여 +-15%을 두고 Best/Worst를 나눠보면,

 

35명 중 16 ~ 26명의 환자들이 완치될 가능성이 있다.

(총 11개의 경우의 수)

 

Placebo의 경우 (개인적으로는 옥서베이트보다 낮을것으로 예상하지만)

최악의 경우까지 가정하여 최소 12.5~ 최대 43%까지 고려해보면,

 

35명 중 4 ~ 15명의 환자들이 완치될 가능성이 있다.

(총 12개의 경우의 수)

 

모든 경우의 수를 조합하면 11 x 12 = 132개의 조합이 나온다. 

 

이 132개의 조합을 기반으로 Fisher’s exact test를 모두 돌려서 P-value를 구하고,

0.05 미만인 케이스를 모두 산출해보았다.

(아래 표 참고)

 

계산 결과, 총 132개의 조합 중 104개의 케이스가 0.05 미만이었다.

 

즉, 약 78.8%의 경우에서 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되었고,

이를 수학적으로 계산한 임상 성공의 확률이라고 보면 될 것이다.  

 

현재 회사에서는 70명 중 완치된 환자 수가 몇 명인지까지 알고 있으리라 생각된다.

 

그러면 더 확률을 자세히 구해볼 수 있다.

 

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예를 들어, 완치된 환자의 수가 총 40명이라면,

 

가능한 조합은 총 2개이며, 그 중 P-value 가 0.05 미만인 케이스는 2개로 100%가 나오게 된다. 

 

예를 들어, 완치된 환자의 수가 총 38명이라면,

 

가능한 조합은 총 4개이며, 그 중 P-value 가 0.05 미만인 케이스는 4개로 100%가 나오게 된다. 

 

예를 들어, 완치된 환자의 수가 총 35명이라면,

 

가능한 조합은 총 7개이며, 그 중 P-value 가 0.05 미만인 케이스는 5개로 약 71%가 나오게 된다. 

 

예를 들어, 완치된 환자의 수가 총 30명이라면,

 

가능한 조합은 총 11개이며, 그 중 P-value 가 0.05 미만인 케이스는 8개로 약 72%가 나오게 된다. 

 

예를 들어, 완치된 환자의 수가 총 24명이라면,

 

가능한 조합은 총 5개이며, 그 중 P-value 가 0.05 미만인 케이스는 5개로 100%가 나오게 된다. 

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어디까지나 확률의 영역이고

모든 일에는 100%라는 것은 없고, 결국 본인의 판단 하에 선택과 결정을 해야 한다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<비교 표>

RGN-259 완치 수	Placebo 완치 수	Odds Ratio	P-value
16	4	6.526315789	0.001514174
16	5	5.052631579	0.004119453
16	6	4.070175439	0.009702193
16	7	3.368421053	0.020302753
16	8	2.842105263	0.038459031
16	9	2.432748538	0.066877554
16	10	2.105263158	0.107926532
16	11	1.837320574	0.163054291
16	12	1.614035088	0.2322845
16	13	1.425101215	0.313940644
16	14	1.263157895	0.404701305
16	15	1.122807018	0.5
17	4	7.319444444	0.000700024
17	5	5.666666667	0.002025925
17	6	4.564814815	0.005064448
17	7	3.777777778	0.011224614
17	8	3.1875	0.022473612
17	9	2.728395062	0.041221943
17	10	2.361111111	0.070026197
17	11	2.060606061	0.111131634
17	12	1.810185185	0.165938883
17	13	1.598290598	0.234525065
17	14	1.416666667	0.315358779
17	15	1.259259259	0.405312194
18	4	8.205882353	0.000310054
18	5	6.352941176	0.000953505
18	6	5.117647059	0.002527909
18	7	4.235294118	0.005930967
18	8	3.573529412	0.012548025
18	9	3.058823529	0.024278265
18	10	2.647058824	0.043428562
18	11	2.310160428	0.072444164
18	12	2.029411765	0.113490626
18	13	1.791855204	0.167956123
18	14	1.588235294	0.235988118
18	15	1.411764706	0.31619426
19	4	9.203125	0.000131317
19	5	7.125	0.000428704
19	6	5.739583333	0.001204497
19	7	4.75	0.002990053
19	8	4.0078125	0.006682906
19	9	3.430555556	0.01363921
19	10	2.96875	0.025696805
19	11	2.590909091	0.045079856
19	12	2.276041667	0.074154434
19	13	2.009615385	0.11504235
19	14	1.78125	0.169149667
19	15	1.583333333	0.236710696
20	4	10.33333333	5.30571E-05
20	5	8	0.000183717
20	6	6.444444444	0.000546661
20	7	5.333333333	0.001435167
20	8	4.5	0.003387814
20	9	3.851851852	0.007293108
20	10	3.333333333	0.014475038
20	11	2.909090909	0.026716966
20	12	2.555555556	0.046178491
20	13	2.256410256	0.0751738
20	14	2	0.115812013
20	15	1.777777778	0.169544761
21	4	11.625	2.03922E-05
21	5	9	7.48338E-05
21	6	7.25	0.000235684
21	7	6	0.000654108
21	8	5.0625	0.001630432
21	9	4.333333333	0.003702143
21	10	3.75	0.007741979
21	11	3.272727273	0.015040051
21	12	2.875	0.02733154
21	13	2.538461538	0.046727051
21	14	2.25	0.075512452
21	15	2	0.115812013
22	4	13.11538462	7.42988E-06
22	5	10.15384615	2.88766E-05
22	6	8.179487179	9.62092E-05
22	7	6.769230769	0.000282176
22	8	5.711538462	0.000742556
22	9	4.888888889	0.001778411
22	10	4.230769231	0.003919179
22	11	3.692307692	0.008016342
22	12	3.243589744	0.015324795
22	13	2.863905325	0.027536784
22	14	2.538461538	0.046727051
22	15	2.256410256	0.0751738
23	4	14.85416667	2.55563E-06
23	5	11.5	1.05131E-05
23	6	9.263888889	3.70381E-05
23	7	7.666666667	0.000114765
23	8	6.46875	0.000318797
23	9	5.537037037	0.000805335
23	10	4.791666667	0.001870597
23	11	4.181818182	0.004029913
23	12	3.673611111	0.008108621
23	13	3.243589744	0.015324795
23	14	2.875	0.02733154
23	15	2.555555556	0.046178491
24	4	16.90909091	8.25741E-07
24	5	13.09090909	3.59357E-06
24	6	10.54545455	1.33822E-05
24	7	8.727272727	4.37969E-05
24	8	7.363636364	0.000128412
24	9	6.303030303	0.000342177
24	10	5.454545455	0.000837881
24	11	4.760330579	0.001901892
24	12	4.181818182	0.004029913
24	13	3.692307692	0.008016342
24	14	3.272727273	0.015040051
24	15	2.909090909	0.026716966
25	4	19.375	2.49111E-07
25	5	15	1.1464E-06
25	6	12.08333333	4.51125E-06
25	7	10	1.55918E-05
25	8	8.4375	4.82504E-05
25	9	7.222222222	0.000135634
25	10	6.25	0.00035021
25	11	5.454545455	0.000837881
25	12	4.791666667	0.001870597
25	13	4.230769231	0.003919179
25	14	3.75	0.007741979
25	15	3.333333333	0.014475038
26	4	22.38888889	6.96525E-08
26	5	17.33333333	3.3884E-07
26	6	13.96296296	1.40869E-06
26	7	11.55555556	5.14109E-06
26	8	9.75	1.67923E-05
26	9	8.345679012	4.98039E-05
26	10	7.222222222	0.000135634
26	11	6.303030303	0.000342177
26	12	5.537037037	0.000805335
26	13	4.888888889	0.001778411
26	14	4.333333333	0.003702143
26	15	3.851851852	0.007293108